近日，美国密歇根大学团队造出一款电离辐射诱发声成像系统（iRAI，Ionizing radiation acoustic imaging），这是首个能在放射治疗（下称“放疗”）中进行实时在体剂量检测的成像系统，兼具高灵敏度和中等空间分辨率等优势，成像速率达到每秒 3.3 帧。研究中，课题组首次实现了剂量照射的实时在体容积成像，让癌症患者体内剂量沉积的实时监测迎来了重要里程碑。研究人员将计划剂量和实际剂量组成一个闭环，实现了剂量照射的可控性。论文所展示的首个人类患者的该类研究，或能给领域内的进一步发展铺平道路。（来源：Nature Biotechnology）在不干扰治疗过程的前提下，该系统可以直接绘制患者体内深处的剂量沉积。通过一个通用的 C 型剂量分布照射计划，在软组织模型上能以实时的方式，展现可视化靶体的随时间变化的剂量累积情况。针对常规放疗的临床应用，课题组通过绘制每个治疗部分的剂量沉积，让成像系统的可行性得以验证。此外，也可将其直接搭载到一些更先进的放疗方式中，比如 FLASH 放疗（Flash-radiotherapy）和质子治疗等。作为一种完全被动的成像方式，电离辐射诱发声成像系统不会增加额外的风险，可以量化放疗过程中剂量沉积的准确性，并能在不干扰现有放疗流程的前提下，提供实时的体内放疗剂量分布信息。因此，在提高放疗准确性、以及打造具备一定适应性的放疗方式上具有巨大的潜力。（来源：Nature Biotechnology）首先，获悉剂量在解剖学结构上的分布情况之后，可以给医生和物理师提供治疗效果的反馈机制。目前，放疗计划的制定大多基于蒙特卡洛模拟射线在人体内的分布，并假定治疗过程中体内的剂量分布和计划相同。在这种情况下，电离辐射诱发声成像系统可以起到观察治疗效果的作用。其次，由于该系统可以体现剂量分布的实时可视化，故可作为一个成像反馈技术，用于放疗射线照射的实时调整和优化。尤其是面对治疗过程中的不确定性，可以通过实时调整来显著降低不确定性。例如，在当前的治疗过程中，医生会通过扩大治疗区域，来避免肿瘤因为移动所导致的治疗缺失，但同时也会伤害正常组织。而假如可以实时查看肿瘤和射线的相对位置，就能把射线精准地照射到特定位置。最后，面对一些全新的放疗技术比如超高剂量放疗、质子重离子放疗等，电离辐射诱发声成像系统可以极大提高这些新技术的精准性，并推动其临床应用。作为目前癌症治疗的主要手段之一，放疗的效果体现在改善癌症患者预后、以及症状缓解上。这种疗法旨在通过使用高能电离辐射束，来控制或杀死恶性细胞，即让辐射束通过直接或间接电离的方式去破坏细胞 DNA。对于放疗来说，其治疗策略主要是在保护癌症周围正常组织的前提下，实现对于治疗区域的剂量最大化。要想达到令人满意的治疗效率，即在最大限度控制肿瘤的同时，还能让毒性最小化，就必须将辐射剂量精确地提供到靶区。然而，暴露在治疗区域附近的敏感型组织，往往会给临床环境带来一定限制，这让高精度的剂量很难被控制。过去几十年间，各种先进的放疗和成像技术，均在一定程度上提高了放疗剂量的精准性。比如，当使用调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMTR）这一疗法时，它可以利用计算机断层扫描（CT，Computed Tomography）、磁共振成像、正电子发射断层扫描等复杂的三维成像技术，获得肿瘤的三维结构信息，然后根据不同方向的辐射束形成相应的治疗方案。该技术在一定程度上解决了三维适形放疗的局限性，但是它在适形性和效率上依然存在局限性。旋转容积调强放疗（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT），则是利用先进的成像技术、以及计算机控制的动态多叶准直，通过逆向规划将精确控制的辐射剂量输送到目标组织，借助辐射束的不断重塑，其剂量率也能得到优化，以产生高度适形的剂量分布。然而，在治疗过程中，不同疗程之间的剂量照射，依然存在很多不确定性包括由于身体、心脏和呼吸运动导致的靶定位和器官运动、以及治疗过程中的解剖变化等，这些因素都有可能显著改变恶性肿瘤和邻近健康组织的剂量。为了消除或减少这些不确定性并提高治疗的准确性，在图像引导放疗（Image-guided Radiotherapy，IGTR）中，人们额外引入了一个时间维度，重点是在放疗过程中利用复杂的成像技术，指导实时精确剂量的照射。当前，许多现代医学成像技术已被用于实现图像引导放疗，包括非电离和非侵入性方式，比如超声、摄像机、磁共振成像、以及机载放射成像等。然而，对于靶组织的形态和运动，这些成像技术都无法同时地实现即时成像，也无法监测辐射束位置和局部剂量沉积。综上，无法测量体内吸收的放疗剂量，成为实现精准放疗和放疗剂量沉积监测的“绊脚石”。因此，非常有必要寻找一种全新的成像技术，并在放疗期间进行实时的在体三维剂量监测，从而有效提高放疗的精准性。（来源：Nature Biotechnology）电离辐射诱发声成像（Ionizing radiation acoustic imaging，iRAI）是一种新颖的成像概念，可以在放疗过程中实时绘制辐射束的位置和剂量信息，并且无需任何额外的辐射源。当由直线加速器产生的高能脉冲光子束，被输送到靶组织进行治疗时，射线能量会被生物组织吸收。通过多电子的碰撞，吸收的能量会转化为热量。而由于热声效应，组织内温度的升高会产生压力波，通过超声波换能器可以检测到在组织中传播的压力波。这些检测到的声信号的振幅，与吸收的电离能量成正比。通过一组声学传感器所检测的声信号，可以定量绘制组织中电离辐射剂量沉积的空间分布图。（来源：Nature Biotechnology）事实上，电磁辐射声成像技术并不是一个刚刚提出的概念，其最早可以追溯到 20 世纪 80 年代。受限于信噪比等的影响，它的应用前景一直不明朗。早在 1995 年，学界就检测到了肝癌患者在质子放疗过程中的声信号。然而，彼时的研究仅限于声信号检测，并未引起较大的关注。近年来，随着适形放疗技术和超声技术的进步，人们重新燃起对于这一话题的兴趣。特别是，随着超高剂量放疗的愈发流行，人们发现电离辐射诱发声成像系统有望在临床实施中发挥决定性作用，并认为它可能是最适合监测超高剂量率治疗的技术。（来源：Nature Biotechnology）基于此，2016 年该团队启动了电磁辐射诱发声成像的研究。最初，他们先是进行理论和剂量检测的可行性验证。该阶段也对应着课题组的第一套单阵元换能器旋转成像的系统。在这一阶段，他们主要完成了一些类软组织模型和离体组织的成像，并验证了电磁辐射诱发声成像技术在放疗治疗中的潜在可行性，比如信噪比、灵敏度等。第二阶段主要是设备研发和设计为主，对应着该团队的第二代基于多通道超声平台的成像系统。通过采用商业化的超声探头和平台，他们在离体组织和在体动物中实现了准实时成像，证明了在临床实验上的可行性。第三阶段主要是进行系统设计和临床实验。为了解决之前两个阶段所遇到的问题，课题组设计了一款具有 1024 振元的声学检测阵列，并通过集成放大器来提高信噪比和灵敏度。基于改进后的设备，他们依据临床治疗方案，利用兔子实现了对于临床放疗过程的成像。而后，在不干扰病人放疗的前提下，对肝转移的癌症病人部分放疗过程进行了成像，首次实现了放疗过程中体内剂量的实时成像。不过，他们一直面临着信噪比的难题。早期实验中，课题组只能采集到射线照射到铅块上产生的声信号。对于软组织，很长一段时间里他们始终无法采用正常放疗的能量照射，去诱发可被检测到的声信号。那时，似乎看不到任何的可应用前景。长达一年的时间里，课题几乎没有任何新进展。尽管也在不停地重复实验，但是始终无法检测到诱发的声信号。但他们也在积极想办法，比如换掉换能器、连接线、放大器、旋转台等几乎所有的设备。然而，一些其他问题比如电缆线老化、电磁隔离、机械隔离等仍在影响着实验进度。与此同时，受限于直线加速器的使用，除了病人实验之外的几乎所有实验，都是在直线加速器完成临床治疗需求之后的空闲时间进行，大部分的实验结果都是通宵得到的。就这样，仿佛在“泥沼中行走一般”，他们终于顺利完成了本次课题。（来源：Nature Biotechnology）图 | 相关论文（来源：Nature Biotechnology）美国密歇根大学生物医学工程系 Zhang Wei 博士、莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的易卜拉欣·奥莱卡特（Ibrahim Oraiqat）博士和密歇根大学放射肿瘤学系戴尔·利岑贝格（Dale Litzenberg）博士为共同一作；另外，研究团队也坦言：“尽管我们在论文中首次实现了针对动物和人体的无创在体放疗剂量成像，但是这项技术距离临床应用仍有一定距离。”首先，该论文只展示了一部分的放疗过程，受限于换能器的尺寸和对于高能射线的灵敏度，现有成像避开了所有对换能器有影响的射线。下一步，他们会继续改进换能器，并对整个放疗过程的所有射线沉积进行成像。其次，在成像过程中，课题组并未考虑体内结构不确定性对于剂量照射的影响，只确保了剂量在绝对空间中的分布。后续，他们会同时对解剖学结构对时间的变化进行成像，并将剂量在解剖学结构中随时间的变化纳入研究范围。最后，该技术的最终目标是实现剂量在解剖学结构上的实时反馈，并利用反馈信息对剂量照射做出实时调整，从而实现高精度的放疗也就是“指哪打哪”，届时必将更好地造福于患者。
1.Zhang, W., Oraiqat, I., Litzenberg, D.et al. Real-time, volumetric imaging of radiation dose delivery deep into the liver during cancer treatment. Nat Biotechnol （2023）. https://doi.org/10.1038/s41587-022-01593-8
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